Osvaldo Podhajcer, Agostina Russo-Maenza y Eduardo Cafferata, coautores del estudio publicado en Molecular Therapy Oncology.
Utilizan un enfoque pionero para atacar con un virus del resfrío modificado genéticamente el cáncer diseminado
En un artículo publicado en Molecular Therapy Oncology, miembros del Laboratorio de Terapia Molecular y Celular de la FIL presentan un abordaje innovador para tratar tumores gastrointestintales, basado en el diseño de un virus oncolítico construido a partir de promotores híbridos específicos de tumores. Bautizado AR2015, es el primero en su tipo.
Dr. Osvaldo L. Podhajcer Cáncer
Uno de los principales desafíos de las terapias personalizadas contra el cáncer es evitar la reaparición de los tumores debido a que ciertas células malignas logran escapar a su acción.
Esas células resistentes al tratamiento son las responsables de la diseminación del tumor y hasta ahora las estrategias para frenarlas mostraron resultados dispares.
En el camino por encontrar formas de hacer frente a ese proceso, se investiga el uso de adenovirus oncolíticos (AOLs), modificados genéticamente para infectar y destruir de manera selectiva a las células malignas sin dañar a las normales.
En un artículo publicado en la revista Molecular Therapy Oncology, científicos de la FIL del Laboratorio de Terapia Molecular y Celular (TMyC) presentan un AOL innovador que, formulado a partir de un virus del resfrío modificado y administrado por vía endovenosa, suprimió metástasis hepáticas de tumores humanos en animales de laboratorio.
Lo bautizaron AR2015 y comprobaron que su eficacia aumentó en combinación con bajas dosis de quimioterapia.
El efecto, que se sostuvo en el tiempo, llevó a la erradicación completa de los tumores.
“Dentro de un tumor coexisten diferentes tipos de células malignas.
Esta diversidad genética (o heterogeneidad celular) favorece la resistencia del cáncer a la respuesta inmune y a los tratamientos antitumorales y constituye la principal causa de la reaparición del tumor, impulsando su diseminación metastásica”, explica el doctor en Ciencias Biológicas Osvaldo Podhajcer, jefe del Laboratorio de TMyC, quien colideró el flamante artículo junto al doctor en Bioquímica Eduardo Cafferata.
El investigador enfatiza que esa heterogeneidad típica de los tumores es la responsable de que fallen las terapias dirigidas o personalizadas, aquellas que por medio de anticuerpos monoclonales u otros fármacos apuntan contra una característica específica de la célula maligna (por ejemplo, una determinada mutación).
Desde hace más de 10 años, el grupo de Podhajcer trabaja en cómo hacer frente a esa diversidad genética del cáncer y así poder obtener mejores resultados con los tratamientos.
Para ello modifican por ingeniería genética adenovirus responsables de resfríos y los transforman en una herramienta terapéutica -los AOL- para que ataquen exclusivamente células malignas.
En el nuevo estudio, los científicos se focalizaron en la obtención de AOLs a los que les reemplazaron una secuencia nativa del adenovirus por promotores específicos de tumores (TSPs, según sus siglas en inglés) híbridos, que fueron generados en el laboratorio y se corresponden con determinados genes que están activos en el tumor.
De esa manera, el innovador AOL se multiplica exclusivamente en las diversas poblaciones de células malignas hasta destruirlas.
El equipo de nuestra Fundación ya había diseñado AOLs con un TSP único, pero persistía la duda de qué podría ocurrir al tratar pacientes con tumores muy heterogéneos.
En este estudio Cafferata y Podhajcer se preguntaron qué pasaría al diseñar un AOL con dos promotores, ampliando así el rango de células malignas susceptibles al ataque (del mismo modo que un antibiótico “de amplio espectro” cubre más bacterias que uno más selectivo).
“Dentro de la estructura de un gen, el promotor es una región del ADN responsable de que éste se active para que se produzca finalmente una proteína.
En el genoma del adenovirus, la proteína E1A es la que regula toda la actividad del AOL permitiendo su multiplicación, lo que finalmente lleva a la muerte de las células malignas.
Nosotros lo que hicimos fue reemplazar al promotor nativo del gen E1A por un promotor híbrido, uniendo dos TSPs diferentes”, especifica Cafferata.
Bautizado AR2015, la replicación del flamante AOL está impulsada por un TSP compuesto por fragmentos de los promotores celulares A33 y vWA2.
Los investigadores habían estudiado previamente muestras de pacientes en las que demostraron que, en todos los tumores primarios y metástasis de cáncer colorrectal analizados, al menos uno de los dos genes (A33 o vWA2) estaban activos.
Eso permitiría, por lo tanto, la multiplicación del AOL
Con inteligencia artificial
Para la selección de los promotores a A33 y vWA2, los investigadores primero realizaron un minucioso análisis bioinformático en el que compararon dos bases de datos con información sobre genes asociados a cáncer colorrectal.
Luego, llevaron adelante una etapa de análisis de otras tres bases de datos.
“De los miles de promotores posibles, el análisis bioinformático nos arrojó unos 200.
Por medio de algoritmos elaborados ad hoc, seleccionamos primero unos 20 genes, luego 6 y, finalmente, tras realizar diversos estudios pormenorizados, nos quedamos con los dos que presentamos en el paper, que nos permitieron validar la prueba de concepto de que los AOLs pueden ser usados para atacar la heterogeneidad genética en cáncer”, explica Podhajcer.
El grupo continuó trabajando en el proyecto y no sólo logró aumentar el número de promotores en el TSP híbrido, sino que además incorporó otros cambios que permitirían dejar, prácticamente, sin vías de escape a las células tumorales.
Si bien el estudio se focalizó en cáncer colorrectal, Cafferata asegura “que este tipo de AOL podría ser usado en otros tumores gastrointestinales y, aunque no se han hecho aún estudios, el abordaje de AOLs con TSP híbridos sería utilizable en otros tipos de cáncer”.
Por lo pronto, ya se presentó la patente internacional que protege todo el desarrollo realizado, desde la etapa de bioinformática hasta la producción de este tipo de AOLs.
Mientras siguen adelante con la investigación, los científicos ahora están a la búsqueda de inversores que aporten el dinero necesario para realizar los estudios preclínicos adicionales que se necesitan para presentar ante la autoridad regulatoria y lograr la aprobación que permita iniciar un ensayo clínico en pacientes.
Además del equipo de la Fundación Instituto Leloir, participaron del estudio investigadores médicos del Hospital Carlos B. Udaondo de la Ciudad de Buenos Aires, y del Hospital Eva Perón de la Provincia de Buenos Aires. También personal de la startup Theravax.
Los estudios fueron financiados principalmente por la ONG Afulic, de Río Cuarto, Córdoba, y por medio de un subsidio de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica.
“Como demostramos en el paper, el AOL que diseñamos puede ser combinado con quimioterapia y, por estudios que aún no hemos publicado, también con inmunoterapias que ya se están usando para tratar el cáncer colorrectal.
Hemos mejorado la potencia del AOL manteniendo su especificidad.
Está todo dado como para avanzar hacia un ensayo clínico”, resalta Podhajcer.
Del artículo publicado en Molecular Therapy: Oncology, también participaron Gregorio D. Ríos, Gabriela Vinueza Sarango, Daiana Sánchez, Carina Derrer, Cecilia Rotondaro, Juan Manuel Sendoya y Andrea Llera (Laboratorio de TMyC de la FIL); Lourdes Hirschson Álvarez Prado y Maximiliano Sánchez Lamas (Theravax Inc); Jimena Alfonso (bioterio-FIL); Alicia Bravo (Hospital Interzonal de Agudos Eva Perón); y Mariana Coraglio (Hospital Carlos B. Udaondo).
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